Studie – news

September 2018:

Weshalb für Diagnosen zukünftig Biomarker in den Diagnose Prozess einbezogen werden sollen.

 

Oder: Vom Nutzen der Biomarker im diagnostischen Prozess

 

Die diagnostische Phase nach einer Anmeldung in der Praxis ist durch ein Suchen nach Verstehen am besten zu erklären. Patienten melden sich in unserer Praxis an oder werden zugewiesen auf grund eines Leidens im Alltag. Dabei ist wenigstens zu Beginn noch völlig offen, um welches Leiden es sich handeln könnte. Obwohl wir häufig aufgesucht werden aufgrund von innerer Unruhe oder Konzentrationsschwierigkeiten, ist letztlich die Palette der möglichen Störungsbilder zu Beginn völlig offen. Aufgrund unserer Annahmen und Erfahrungen, wonach mentale Störungen durch ein bio-psycho-soziales Modell am Umfassendsten erklärt werden können, wird in der Regel ein Standardprotokoll des diagnostischen Prozesses angewendet, welches ein ausführliches Interview entweder mit dem betroffenen Patienten oder bei Kindern mit deren Eltern, eine Fragebogen Erhebung, eine testpsychologische sowie neuropsychologische Untersuchung sowie die Messung neurophysiologischer Hirnfunktionen mittels Elektroenzephalogramm (EEG) respektive Evozierte Potenziale (ERP) umfasst. Zusätzlich werden entweder den Patienten direkt oder bei Kindern deren Eltern verschiedene Fragebogen abgegeben. Die 5. Stunde bildet ein Befundgespräch, in welchem die verschiedenen Aspekte der erhobenen Daten mit dem Patienten und dessen Angehörigen besprochen werden. Unser Vorgehen entspricht mit Ausnahme der Erhebung von Hirnfunktionen genau den herkömmlichen Vorgehensweisen im diagnostischen Prozess (zB. Weitbrecht, 1968).

Vor ungefähr 20 Jahren wurde uns bewusst, dass den standardmässigen diagnostischen Elementen ein weiteres Element, nämlich die Erfassung von Gehirnfunktionen beizufügen ist. So wie zB. Kardiologen spezifische Aussagen zum Herzen und dessen Funktionsweisen machen können, müssten Fachleute in unserer Disziplin in der Lage sein, zum wichtigsten Organe überhaupt, dem Gehirn, spezifische Aussagen zu machen.

Die Hirnfunktionen betrachten wir als einen zusätzlichen Mosaikstein. Bei der Messung der Hirnfunktionen muss ein Patient während 22 min eine Aufgabe zur Daueraufmerksamkeit lösen, während welcher das Gehirn des Probanden mit Tönen und Bilder provoziert wird, so dass neurophysiologische Reaktionen entstehen. Diese Reaktionen werden gemessen und mit Normdaten verglichen. Abweichungen werden analysiert und wenn sinnvoll und möglich interpretiert.

Die Ausgangslage in der herkömmlichen psychiatrischen Diagnostik ist durch eine zweiseitige Subjektivität geprägt: Einerseits ist da der Patient, welcher sich oft schon während längerer Zeit mit seinem Leiden auseinandergesetzt hat und entsprechend fixiert ist auf dieses liegt es ist seine subjektive Leidensgeschichte, der er ohnmächtig, das heisst ohne sinnvolle Strategie, gegenübersteht. Auf der anderen Seite steht die Fachpersonen mit eigenen Erfahrungen und eigener Lebensgeschichte sowie mit einem mehr oder weniger differenzierten wissen über das Leiden des Patienten. Die Fachperson ist aber in der herkömmlichen Diagnostik praktisch vollständig den Aussagen des Patienten ausgeliefert. Objektivierbare Messungen, wie sie die neuropsychologischen Untersuchungen ergeben, werden in der psychiatrischen Diagnostik allenfalls bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt. Es ist auch zweifellos so, dass neuropsychologische Untersuchungen bei vielen mentalen Störungen wenig bis nichts hergeben. Allenfalls werden projektive Tests eingesetzt. Fragebogendaten geben letztlich nur die vom Patienten angegebene Leidensgeschichte wieder.

Es ist unbestritten, dass die ärztlich, vertrauensvolle Therapie-Beziehung zwischen Fachperson und Patient auf dem Hintergrund des Arztgeheimnisses von besonderer Bedeutung ist (siehe dazu Hoff, 2016: Über Geheimnisse der Psychiatrie. In: Sollberger, D. et al (Hrsg.): Das Geheimnis. Berlin 2016). Die Psychiatrie kann allerdings die Besonderheit der ärztlichen Beziehung nicht für sich allein beanspruchen. Diese Beziehung unterscheidet sich letztlich in keiner Art und Weise von anderen Arzt Patienten Beziehungen. Es gilt sogar zu postulieren, dass Beziehungen in sehr vielen Disziplinen ausserhalb der Medizin für deren erfolgreiche Gestaltung ausschlaggebend sind (zum Beispiel Beziehungen im Rechtswesen, etc). Die therapeutische Beziehung auf der Grundlage des Arztgeheimnisses ist asymmetrisch und häufig auch mit ein Grund, weshalb Entwicklungen scheitern. Die Entwicklung der Psychiatrie in Richtung Evidenz schmälert aber die Arzt Patienten Beziehung in keiner Art und Weise. Im Gegenteil, diese wird durch den Einsatz von objektivierbaren Methoden verbessert.

Neurowissenschaftliche Untersuchungen (fMRI, EEG, ERP) als mögliche evidenzbasierte Untersuchungen werden heute kaum eingesetzt, obwohl heute bereits ein reiches Wissen über die Zusammenhänge zwischen Biologie, Emotionen, Kognitionen und dem Verhalten bestehen (siehe dazu zum Beispiel Kandel, ER, 2013, Principles of Neural Science, 5. Auflage). Auch die vom früheren Chef des NIMH, Thomas Insel, gemachten Aussagen, wonach zukünftig mentale Diagnosen viel genauer sein würden, haben wenig zum Umdenken beigetragen (siehe dazu: Insel, Th./Cuthbert, B.:Brain disorders? Precisely. Science 348, 499 (2015): DOI: 10.1126/science.aab2358). Dies hat wohl auch damit zu tun, dass die praktische Anwendbarkeit und Umsetzung der diversen Forschungsarbeiten nicht immer gegeben ist. Die Gehirn und Trauma Stiftung Graubünden geht genau den entgegengesetzten Weg: Es darf nur erforscht werden, was in der Praxis auch eingesetzt werden kann. Die Anstösse für die Forschung erfolgen aus der Praxis.

Anhand von Beispielen soll der Nutzen des Einsatzes von neurophysiologischen Markern für die Patienten dargestellt werden:

 

Beispiel 1:

Knabe 8.8 Jahre, angemeldet wegen massiven Konzentrations­schwierig­keiten in der Schule sowie bei der Pflegefamilie (Tagespflege von morgens bis abends, inklusiv Aufgaben. Zusätzlich werden 6 andere Kinder von der gleichen Pflegefamilie betreut, die leibliche Mutter wohnt mit dem Knaben alleine (alleinerziehend), der Vater beteiligt sich nicht an der Erziehung des Kindes. Die Lehrperson sieht in der Schule die gleichen Schwierigkeiten, wie sie von der Pflegemutter beschrieben wurden.  Die Fragebogen spiegeln die unterschiedlichen Beobachtungen: Während die leibliche Mutter nur eines von 6 erforderlichen Kriterien als erfüllt betrachtet, sind es bei der Pflegemutter deren 9 und bei der Lehrperson 8 erfüllte Kriterien. Zudem wird der Knabe als erhöht aggressiv beschrieben im Kontext der Pflegefamilie und der Schule. Die neuropsychologische Untersuchung zeigt Schwierigkeiten in Bezug auf Arbeitskonstanz und Reaktionszeit, nicht aber in Bezug auf Aufmerksamkeit und Impulsivität. Die Denk und Problemlösungsfähigkeiten sind im Rahmen der Norm. Die neurobiologischen Daten ergeben einen erhöhten ADHD Index (86% Übereinstimmung der neurobiologischen Strukturen mit den Kindern der ADHD Patientengruppe) sowie eine klar erhöhte Übereinstimmung mit dem Subtyp der fehlenden Impulssteuerung und Impulskontrolle. Die differenzierte Analyse zeigt zudem einen massiv erhöhten Arousalindex (aalgemein erhöhte innere Erregung) sowie eine erhöhte Aktivität in den somato-sensorischen Arealen, welche sehr häufig bei Kindern beobachtet wird, welche in reizdichten Situationen unruhig werden. Aufgrund der Integration sämtlicher Befunde kann mit der Mutter und der Pflegemutter zusammen das Gespräch gesucht werden, welches zuerst einmal eine Verbesserung des gegenseitigen Verständnisses erbringt, weil die Mutter kontextuelle Begebenheiten vermehrt berücksichtigen kann. Die Pflegemutter ihrerseits kann dem Knaben eine bessere Unterstützung bieten, in dem sie vermehrt darauf achtet, dass die Aufgaben in einem ruhigen Raum gemacht werden. Die erhöhten inneren Erregungen sowie die auffälligen Abweichungen hinsichtlich Impulskontrolle und Impulssteuerung führen zu einer Medikation mittels tief dosierten Methylphenidaten, was zu einer deutlichen Verbesserung der Impulssteuerung und Impulskontrolle führt. Zusätzlich erhält das Kind eine verhaltenstherapeutische Unterstützung.

 

Beispiel 2:

Jugendliche, 16-jährig, Eltern: Akademiker. In der Familie gehäuft ADHS. Grossvater mütterlicherseits Alkoholsucht, Bruder depressiv, bei der Mutter sei eine Aufmerksamkeitsstörung diagnostiziert worden. Geschwister derzeit unauffällig. Entwicklungsmässige Aussagen: Dominant und egozentrisch, lange Trotzphase, habe Mühe, die eigenen Bedürfnisse zurückzustellen, sei sportlich geschickt, keine Schwierigkeiten bzgl. Feinmotorik und Graphomotorik. Insgesamt gesundes Kind. Gehe spät ins Bett, brauche nicht viel Schlaf, keine Ein- und Durchschlafschwierigkeiten.

Störungsspezifische Anamnese: Sei in der Schule nicht besonders engagiert gewesen, Aufsätze mangelhaft, Satzbau nicht korrekt, in Mathematik durchschnittlich. Das Mädchen könne eine gute Energie zeigen, wenn sie motiviert sei. Bei andauernden Arbeiten sei es jedoch für sie schwierig. Könne sich nicht strukturieren im Alltag. Die Mutter übernehme dies für sie. In der Schule unauffällig, störe auch nicht den Unterricht. Zu Hause sei sie hingegen rebellisch und habe Mühe ein Nein zu akzeptieren. Gegenüber den Geschwistern verbal und körperlich aggressiv habe ab und zu wegen Kleinigkeiten Wutausbrüche. Zeige eine erhöhte Impulsivität. Denken und Problemlösen in der guten Norm (WISC IQ: 122). Die Befragung mittels Conners Fragebogen für Aufmerksamkeitsstörungen von Eltern, der Jugendlichen sowie den Lehrpersonen ergibt eine gute Übereinstimmung bzgl. Unaufmerksamkeit (bei allen Beurteilern wird der cut-off für eine erhebliche Störung der Aufmerksamkeit erfüllt). In Bezug auf die übrigen Kriterien des Conners sind sich die Beurteilenden uneins. Interessant ist die Beurteilung bzgl. oppositionellem Verhalten: die Jugendliche sieht sich nicht oppositionell, Lehrpersonen leicht im auffälligen Bereich und die Eltern im stark auffälligen Bereich. Die traditionelle Vorgehensweise würde primär die Unaufmerksamkeit mittels Gabe von Methylphenidaten fokussieren. Die evidenzbasierte Messung ergibt jedoch erhöhte Aktivität in Bezug auf limbisches Theta im frontalen Kortex  (dysfunktionale Emotionsregulation), Betaspindeln im frontalen Kortex (Blockierungs-effekte in stressreichen Situationen) erhöhte Sensitivität und vor allem auch eine verstärkt rechtsseitige Aufnahme und Verarbeitung von Informationen, was zu einem emotional gesteuerten Konstruktionsprozess in Bezug auf Wahrnehmung und Verarbeitung führt. Der ADHD Index ist negativ, die Subtypen weisen deutlich auf eine erhöhte Übereinstimmung mit adaptiven Schwierigkeiten sowie Schwierigkeiten bzgl. Emotionsregulation hin. Die Frage ist nun, wie bei dieser Patientin am besten vorzugehen ist. Betaspindeln, welche die Blockierungseffekte hervorgerufen, reagieren häufig sensibel auf Methylphenidate, zumindest bei normalen Dosierungen werden die Blockierungseffekte verstärkt. Methylphenidate sollten bei Dysfunktionen, wie sie im Fallbeispiel 1 angegeben wurden eingesetzt werden, mit grosser Zurückhaltung jedoch bei dieser Konstellation. Die Regulierung des serotoninergen und noradrenergen Systems scheint angezeigt, was bei dieser Konstellation am besten mit Strattera möglich ist. Besonders bedeutsam ist jedoch bei dieser Jugendlichen eine familientherapeutische Unterstützung, welche den Eltern und dem Kind hilft, einen guten eigenen Weg zu gehen. Ob allenfalls die Schule miteinbezogen werden soll oder ob zusätzliche Einzel-psychotherapeutische Unterstützung angesagt ist, kann hier nicht abschliessend beurteilt werden. Wichtig ist es aber zu zeigen, dass Dank der Erfassung der Hirnfunktionen ein klareres Verständnis über die Schwierigkeiten möglich wurden.

 

Beispiel 3:

Patientin, 18-jährig. Wird vom Therapeuten angemeldet, mit der Frage was bei der Therapie zu beachten sei. Das Problem bestehe darin, dass die Patientin 1 bis 4 x/Tag wegdrifte und dann nicht ansprechbar sei. Besonders häufig sei dies während der Arbeitszeit als Kochlehrling. Die Anfälle traten laut Angaben der Mutter und der Patientin übereinstimmend erstmals nach Beginn der Lehre als Koch in einem Hochtal auf. Erstmals 2016, seither tägliche Anfälle. In der Kindheit keine Schwierigkeiten, weder in der Schule noch zu Hause. Die Eltern hätten immer das Gefühl gehabt, sie könnte eigentlich mehr als was sie leiste. Der Wunsch, eine Lehre als Koch zu absolvieren wurde durch die Jugendliche selber entwickelt. Aufgrund der Anfälle ging man davon aus, dass es sich um eine Anfallskrankheit handle im Sinne einer Epilepsie. Eine Untersuchung im Kantonsspital Kur ergab jedoch keine epilepsiespezifische Potenziale. Die Schwierigkeiten wurden ausserhalb des körperlichen geortet, also dem seelischen Zusammenspiel. Es erfolgten verschiedene Kontakte zu Psychiatern und Psychologen, welche jedoch keine Veränderung der Situation herbeiführten (laut Angaben der Mutter und der Patientin). Im März 2017 erhebliche Attacke mit Panikreaktion der Patientin. Weil die Untersucherin des Regionalspitals Ritzspuren entdeckte (die Patientin hatte eine Episode im Alter von 16 mit selbstverletzendem Verhalten) wurde die Einweisung in die psychiatrische Klinik vorgenommen. O-Ton Jugendliche: »Das war der Supergau!« Die medikamentöse Unterstützung erfolgte zuerst mittels Anti-Epileptika (im Kantonsspital), obwohl keine epilepsiespezifischen Potenziale vorlagen. Es zeigte sich keine Verbesserung der Anfälle. Später wurden SSRI und Neuroleptika verabreicht, was ebenfalls zu keiner Verbesserung führte. Im Juni Anmeldung zur Untersuchung der Hirnfunktionen durch die Eltern der Patientin in unserem Zentrum. Die Untersuchung (60 min) ergab als Hauptbefund eine massive Unteraktivierung (tiefer Arousal – tiefe innere Erregung) wie die nebenstehende Abbildung zeigt. Aufgrund dieses Befundes gingen wir davon aus, dass das parasympathische autonome Nervensystem in gewissen Situationen zu einem Shut-down führten. Die Exploration ergab dann, dass die Anfälle häufig während langweiligen Aufgaben auftraten. Aufgrund dieser Überlegung gingen wir davon aus, dass eine bessere Eigenaktivierung sowohl mittels entsprechender Verhaltensstrategien als auch mittels Medikation zu einer Reduktion der Anfälle führen würde. Mit der Patientin wurde nach Möglichkeiten gesucht, wie sie in langweiligen Situationen aktiv sein könnte (zum Beispiel mehr Umhergehen, mehr in der Kommunikation mit Mitarbeitenden sein, allgemein eine bessere Motivation entwickeln). Zudem wurde der Patientin ein Amphetamin (Elvanse 30 mg) verabreicht, welches besonders häufig bei Menschen mit starker Unteraktivierung gegeben wird. Die Patientin hat uns in der Folge per SMS berichtet:

  • 21. Juni: Es geht mir sehr gut, jedoch hatte ich heute ein bisschen weniger Appetit. AM: Musstest du dich heute aktivieren während der Arbeit, weil du Angst hattest zu kippen? Vera: Ja, ein bis zweimal da wurde mir so leicht schwindlig.
  • 24. Juni: Es geht mir sehr gut, bin aktiver und aufmerksamer. Nie hingefallen
  • 12. Juli: Es hat sich super entwickelt. Bin aufmerksamer und kann mich länger konzentrieren habe auch guten Appetit, kein Herzrasen. Nie bewusstlos.
  • 19. August: Mir geht es gut und es funktioniert auch sehr gut mit den Medikamenten.
  • Der Therapeut hat zudem im Januar 2018 mitgeteilt, dass die Patientin nur einmal abgetaucht sei, als besondere Umstände die Situation noch erschwert hätten.

Das Beispiel haben wir ausgewählt, weil aufgezeigt werden kann, dass durch das zufügen von Biomarkern eine zusätzliche Dimension möglich wird, welche mit der üblichen psychologischen Diagnostik nicht vermittelt werden kann. Das Beispiel zeigt auch auf, wie neue Hypothesen generiert werden können in Bezug auf die vorliegende Symptomatik. Sodann wird klar, dass ein schnelles erfassen der ist Situation möglich ist und direkte Hinweise für die Behandlung abgeleitet werden können.

Bereits 1990 erschien eine Abhandlung zum Thema »Kommunikation und Schulversagen« (Müller, A. 1990), welche das gesamte Spannungsfeld des Bio-psycho-sozialen Modells beschreibt. Schon damals wurde eine Theorie der Erfahrungsbildung entwickelt, welche nebst dem Denken, Fühlen und Verhalten auch die neurophysiologischen Aspekte beinhaltete. Die ersten Jahre unserer Auseinandersetzung mit dem Gehirn verbrachten wir vor allem damit, das Funktionieren von gesunden Menschen zu studieren: Zusammen mit dem Institut für Human Brain (Prof. Juri Kropotov) wurde eine Referenzdatenbank für EEG-Daten und für evozierte Potenziale mit insgesamt 1000 gesunden Versuchspersonen entwickelt, welche auch heute noch als Basis dient. 2006 wurde das erste wissenschaftliche Projekt zu Aufmerksamkeitsstörungen im Rahmen einer EU-Cost Action zusammen mit 8 anderen Instituten in Europa in Angriff genommen. Dies fiel auch zusammen mit der Gründung der Gehirn- und Trauma Stiftung Graubünden/Schweiz. Das Projekt wurde vom Staatssekretariat für Forschung und der Innovationsstiftung des Kantons Graubünden wesentlich unterstützt. Als wissenschaftliche Erzeugnisse wurden 2 Paper sowie ein Buch herausgegeben (Müller et al, 2010, 2011, 2011). Diese wissenschaftlichen Erzeugnisse finden bis heute grossen Anklang, werden sie doch oft zitiert. Die erste Auflage des Buches »ADHS-Neurodiagnostik in der Praxis« oder Teile davon, erschienen bei Springer, wurde gemäss Angaben des Verlags bis heute 30’000 mal gekauft oder heruntergeladen. 2013 wurde das CH-ADHD Projekt begonnen. Bereits sind verschiedene Arbeiten erschienen, welche direkt mit dem Projekt in Zusammenhang stehen (Kompatsiari, K. et al, 2014; Gamma, et al; 2015, Rinke, L. et al., 2017).

 

 

CH-ADHD-Projekt: Wie können biologische Marker im diagnostischen Prozess eingesetzt werden?

Wenn Sie wegen körperlichen Beschwerden Ihren Arzt aufsuchen werden Ihnen Fragen zu den Symptomen gestellt, möglicherweise wird das Blut untersucht, die Leistung des betroffenen Organs wird überprüft und allenfalls werden zusätzliche Untersuchungen durchgeführt. Dies ermöglicht eine Diagnosestellung, welche auf verschiedenen Parametern unterschiedlicher Modalitäten basiert und somit somatische (empirisch objektivierbare Aspekte) und das Leiden der Patienten (mentale Aspekte) miteinander verbindet. Diese Verbindung verschiedener multimodaler Parameter gilt als Ansatzpunkt der evidenzbasierten Medizin. Bei psychischen Erkrankungen hingegen ist der Fokus gänzlich auf die Schilderungen des Patienten und deren Abgleich mit den Leitlinien des diagnostischen Manuals psychischer Störungen gerichtet. Ein traditioneller Abklärungsvorgang und die Diagnosestellung basiert somit auf der Schilderung der Symptome. Diese werden meist mittels Fragebogen und Interviews, dem Verhalten und Erleben des Patienten und allenfalls in Kombination mit Testleistungen (z.B. IQ, Aufmerksamkeitsuntersuchungen) erhoben. Während die evidenzbasierte medizinische Abklärungspraxis also mit verschiedenen chemischen und physiologischen Parametern biologische, weitgehend objektivierbare Hinweise mit dem Verhalten und subjektivem Erleben des Patienten in Verbindung setzt, werden biologische Parameter in der psychologischen Abklärungspraxis bisher selten integriert. Diese Lücke versucht der Einbezug von sogenannten Biomarkern in Kombination mit der traditionellen psychologischen Abklärungspraxis zu schliessen (Müller, Candrian, & Kropotov, 2011; Mueller, Candrian, Kropotov, Ponomarev, & Baschera, 2010; Wallitza, Grünblatt, Brem, Brandeis, & Drechsler, 2015).

Biomarker bezeichnen biologische, zeitlich weitgehend stabile Messgrössen, die in verschiedenen bisherigen Studien Zusammenhänge zwischen elektrophysiologischen Parametern und spezifischen psychiatrischen Erkrankungen aufzeigen konnten (Singh & Rose, 2015). In diesen Biomarkern zeigte sich in den vergangenen Jahren zunehmend eine vielversprechende Möglichkeit, mit einer multimodalen Kombination von Markern und den gängigen psychologischen diagnostischen Verfahren eine objektivere Basis zu bieten (Cheung et al., 2015; Lenartowicz & Loo, 2014).

Von Biomarkern zu Neuroalgorhythmen

Eine berechtigte Kritik am Biomarker-Ansatz ist durch die Vielzahl der möglichen Biomarker gegeben. Diese sind abhängig von der verwendeten Methode und dem zu untersuchenden Inhalt. Die bisherige Forschung zeigt auf, dass es den Biomarker für einzelne mentale Störungen gar nicht gibt. Dies hat verschiedene Ursachen: Einerseits umfasst ein Störungsbild, wie es heute definiert ist, oft verschiedene Subtypen (bei ADHS konnten 4 verschiedene Subtypen extrahiert werden). Die unterschiedlichen Subtypen sind häufig durch unterschiedliche Prozesse definiert. Es ist deshalb schon aufgrund dieser Überlegung nicht möglich, dass ein einziger Biomarker eine Störung zu definieren vermag. Andererseits liegen unterschiedliche Zugänge völlig verschiedener Biomarker frei: Biochemische Analysen führen zu völlig verschiedenen Ergebnissen als es neurophysiologische Methoden tun. Diese zwei Überlegungen führen zu einer grösseren Unsicherheit im Forschungsfeld. Die bisher noch wenig aussagekräftigen Ergebnisse der Biomarkerforschung und ihre Anwendung im klinischen Feld haben ihre Entsprechung in den genetischen Analysen. Trotz milliardenschweren Investitionen ist es bisher nicht gelungen, genetische Marker festzulegen, welche bestimmte mentale Krankheiten repräsentieren und sie im Einzelfall anzuwenden. Wir gehen davon aus, dass auch hier die Heterogenität der mentalen Störung eine genauere Spezifizierung eines oder mehrerer genetischer Marker verunmöglicht.

Es gibt namhafte Autoren (u.a. Allen Frances, 2013),  welche die diagnostischen Prozesse in der Psychiatrie, wie sie durch das amerikanische Modell des diagnostischen Manuals psychischer Störungen (DSM) oder durch das Modell der WHO (ICD) in Frage stellen. Die Entwicklung der verschiedenen Modelle führt zu einer immer grösseren und unüberschaubaren Komplexität der psychischen Störungen. Bereits beim Konzipieren des 2013 erschienenen neuen DSM 5-Manuals wurde ein Versuch unternommen, biologische und genetische Marker zu definieren. Dies ist aber aufgrund der bereits beschriebenen Verwirrung nicht gelungen, was zu einer Sistierung des Vorhabens geführt hat.

Viele verschiedene Forschergruppen finden signifikante Abweichungen in ihren Untersuchungen und nennen die Abweichungen dann Biomarker-Kandidaten. Die Suche nach sogenannten Biomarker-Kandidaten zur Bestimmung von mentalen Störungen ist zunehmend verwirrend, weil jede Forschergruppe auf der Suche nach potenziellen Biomarkern gewollt oder zufällig auf bestimmte signifikant abweichende Variablen stösst. Diese werden dann zu potentiellen Biomarker-Kandidaten gekürt. In den allermeisten Fällen halten solche Biomarker-Kandidaten bestenfalls einzelne spezifische Aspekte fest. Bei der Überprüfung der Biomarker-Kandidaten in grösseren Stichproben werden Unterschiede jedoch häufig nivelliert und scheiden aus dem Rennen wieder aus. Für die klinische Praxis sind solche Unterschiede nur dann bedeutsam, wenn sie in mehreren Studien unabhängig voneinander beobachtet werden können.

In neuerer Zeit haben sich alternative Vorgehensweisen herauskristallisiert, welche auf der Basis von grösseren Stichproben Sinn machen. Die Grundidee ist die folgende: Mittels einer zugelassenen Methodik der Neurophysiologie, also beispielsweise mittels der Erfassung von evozierten Potenzialen, werden grössere Stichproben von Betroffenen und Gesunden nach wissenschaftlichen Kriterien erhoben. Daraus resultieren dann eine Vielzahl von relevanten Variablen der biologischen Informationsverarbeitung, welche eine Funktion im Informationsverarbeitungsprozess haben. Die Daten der zu vergleichenden Gruppen werden dann in einem Klassifikationsprozess solange gegeneinander abgewogen, bis die bestmögliche Trennung der beiden Gruppen erfolgt ist. Das Ziel ist es, nicht einzelne Variablen zu finden, welche eine maximale Trennung der beiden Gruppen ermöglichen, sondern sogenannte Variablenkombinationen, welche als komplexe gemeinsame Funktion die möglichst gute Separation der beiden Gruppen aufzuzeigen vermag. Wie alle andern Vorgehensweisen hat auch diese Methode Vor- und Nachteile. Die Vorteile sind gewiss darin zu suchen, dass die Trennung mittels einem Set von Variablen, welche sowohl für sich als auch in der gemeinsamen Interaktion eine Trennung der Gruppen ermöglichen. Es ist evident, dass diese Variablen-Gruppe mehr Power hat als eine einzelne Variable. Eine grössere Anzahl von Nachteilen muss jedoch ebenfalls berücksichtigt werden: Die Werte sind abhängig von den Stichproben. Wenn die Stichproben nicht mit grösster Sorgfalt erhoben werden, schleichen sich Fehler ein, welche letztlich zu falschen Ergebnissen führen. Ebenfalls bedarf es einer grösseren Stichprobe, damit die Ergebnisse valid sind. Zusätzlich bedarf es einer umfangreichen Testung der Ergebnisse, die Anwendung mehrerer Klassifikationsmethoden, bis stabile und gesicherte Ergebnisse vorliegen. Letztlich wird ein sogenannter Klassifikationsalgorithmus entwickelt, dessen Sensitivität und Spezifizität zur Erfassung der Krankheit genau angegeben werden kann.

Im ADHD-Projekt wurde sehr genau auf die sogenannten Ein- und Ausschlusskriterien geachtet, gleichzeitig mussten die DSM-5 Kriterien erfüllt sein sowie von einem Facharzt eine entsprechende Diagnose vorliegen. Als Ausschlusskriterien galten andere neurologische Krankheiten wie Epilepsie. Für die Kontrollgruppe der gesunden Versuchspersonen mussten ebenfalls ganz bestimmte Kriterien erfüllt sein (keine oder minimale Aufmerksamkeitsschwierigkeiten, keine mentalen Störungen, keine Klinikaufenthalte, keine neurologischen Krankheiten wie Epilepsie). Die Stichprobengrösse ist mit 500 Personen mit ADHD sowie 250 gesunden Kontrollpersonen sicher ausreichend (70 – 100 ist die absolute Untergrenze). Die wiederholte Untersuchung der ADHD-Population (5 Folgeuntersuchungen) und der Kontrollgruppe (3 Folgeuntersuchungen) ermöglicht zudem die Diagnose immer wieder zu überprüfen. Die Anwendung der Klassifikatoren wurde in einem 3er-Team von Sachverständigen vorgenommen. Letztlich wurden die Daten mittels 160 Klassifikationsmethoden getestet. Dabei zeigte es sich, dass viele Methoden zwar sensitive Ergebnisse hervorgebracht, deren Spezifizität allerdings gering war. Die erreichten Klassifikationen zeigen nun Werte von je 80% Sensitivität und Spezifizität. Da es sich um lernende Systeme handelt, kann davon ausgegangen werden, dass die sogenannten Neuroalgorhythmen im Laufe der Zeit mit zunehmender Prüfung noch deutlich präsziser werden.

Die Anwendung im Einzelfall

Wir haben in allen unseren Ausführungen immer vertreten, dass Neuroalgorhythmen als Mosaiksteine im diagnostischen Prozess zu betrachten sind. Weshalb sind sie denn überhaupt wichtig: Wir gehen davon aus, dass menschliches Handeln letztlich das Ergebnis ist von sozialen und kommunikativen Interaktions- und Adaptationsprozessen in einem Lebensfeld, welches eine Vergangenheit und eine Zukunft hat. Die Art und Weise von Kognition, Fühlen und Verhalten des einzelnen Menschen steht in einem Interaktionsprozess mit den neurobiologischen Voraussetzungen. Die neurobiologische und genetische Konstellation definiert Handeln, Fühlen und Denken und wird durch diese in einem rekursiven Prozess mit definiert. Das Verstehen der biologischen Daten des Patienten ermöglicht Einsichten in die verschiedenen Hirnfunktionen.

Auf dieser auf biologischen Daten des Patienten basierenden (evidenzbasierten) Grundlage soll es also das Ziel sein, die Treffsicherheit von Diagnosen zu verbessern und damit eine erfolgsversprechende Behandlung zu ermöglichen. Zudem soll die biologische Grundlage dem Patienten aufzeigen, dass die Krankheit als normabweichende Informationsverarbeitung interpretierbar ist, was häufig mit einem besseren Krankheitsverständnis und einem adäquateren Umgang mit der Krankheit einhergeht.

Definition eines ADHD – Algorhythmus (ADHD-Index)

Die Forschergruppe der Gehirn- und Trauma Stiftung hat auf der Grundlage der Daten des ADHD-Projektes Klassifikatoren erarbeitet, welche mehrdimensional die Gruppe der ADHD-Betroffenen von der Gruppe der Gesunden bestmöglich zu trennen vermögen. Als die stabilste Methode entpuppte sich die regularisierte lineare Regression. Dadurch konnte eine verhältnismässig hohe Sensitivität und Stabilität (je ca. 80%) erarbeitet werden. Die Daten von neuen Patienten können nun mit diesen Neuroalgorhythmen verglichen werden, sofern die gleichen Untersuchungsmethoden angewendet wurden.[1] Dies führt dann zu Aussagen einer unterschiedlichen Übereinstimmung des neuen Patienten mit der untersuchten Patientengruppe. Die Übereinstimmungsgrade gehen von keiner Übereinstimmung (unter 50%), leichten Übereinstimmung (50-65%), mittleren Übereinstimmung (65-80%) sowie einer grossen Übereinstimmung (über 80%).

Ist es sinnvoll, dass Wahrscheinlichkeiten zu einer bestimmten Patientengruppe ausgegeben werden?

Viele Patienten, welche wir untersuchen, wollen von uns wissen, ob sie eine mentale Störung haben oder nicht. Es entspricht nicht unserem Denken, jemandem eine Diagnose zuzuweisen oder nicht. Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität sind Prozesse, welche bei jedem Menschen bis zu einem bestimmten Grad auftreten. Jeder von uns ist also in bestimmten Situationen oder in bestimmten Phasen seines Lebens unaufmerksam und unruhig. Die Frage, inwieweit es sich dabei um eine Pathologie handelt oder nicht, wurde bereits an anderen Orten eingehend diskutiert. Wir gehen davon aus, dass die Angabe einer Wahrscheinlichkeit zur generellen Übereinstimmung ein guter Raster ist, um im diagnostischen Prozess weiter zu suchen. Die vielen Gespräche mit den Patienten diesen Frühling haben uns in dieser Auffassung bestärkt.

Erste Untersuchungen

Der ADHD-Index wurde diesen Frühling bereits an vielen Patienten mit grosser Vorsicht angewendet. Wir waren bei weitem nicht sicher, ob die Methodik der Differenziertheit des Alltags standhält. Aufgrund der ersten Ergebnisse im klinischen Feld an ca. 100 Patienten ergibt sich ein positives Fazit. In den allermeisten Fällen (über 90%) Stimmen die Ergebnisse mit den Schilderungen der neuen Patienten überein. In einigen Fällen waren wir erstaunt ob der errechneten Werte. Vertiefte anschliessende Analysen liessen uns dann im Einzelfall über die Grundkonstellation nachdenken, was wiederum zu einer positiven Auseinandersetzung führte. Dies ist zum jetzigen Zeitpunkt notwendig, denn solange keine wissenschaftlichen Untersuchungen zum Thema erfolgt sind, muss der Index mit grosser Vorsicht angewendet werden.

Erste Gruppenuntersuchungen:

Anhand von 30 einheitlich diagnostizierten Patienten mit der Hauptdiagnose ADHD wurde der ADHD-Index erstmals kritisch hinterfragt. Die vom Facharzt unabhängig erstellten Diagnosen wurden durch den ADHD-Index zu 100% bestätigt. Dabei zeigten entsprechend unserer obigen Aufteilung

15 Patienten eine leichte Übereinstimmung (Wahrscheinlichkeit zwischen 50 und 65%)

11 Patienten eine mittlere Übereinstimmung (Wahrscheinlichkeit zwischen 65-80%)

4 Patienten eine hohe Übereinstimmung (Wahrscheinlichkeit zwischen 80-100%).

 

Erste Reliabilitätsuntersuchung am Einzelfall

Damit ein Index eine gute Aussagekraft hat, muss er in sich stabil sein, das heisst über die Zeit eine möglichst gute Entsprechung aufweisen. Dies haben wir anhand eines Einzelfalles getan. Bei diesem Patienten wurde durch den Facharzt ADHD diagnostiziert. Er wurde im Rahmen unserer ADHD Studie 5 Mal in den Räumen des betreffenden Psychiaters untersucht.

Der Index lieferte folgende Werte:

Proband xy
Datum

04.07.2014

20.03.2015

11.09.2005

01.04.2016

16.09.2016

Untersuchungsmonat in Abhängigkeit zum Beginn (U00)

U00

U06

U12

U18

U24

ADHD Index% Wahrscheinlichkeit

91

84

90

81

92

Der Index liefert also Werte zwischen 81 und 92% Wahrscheinlichkeit für die Zugehörigkeit dieses Patienten zur ADHD-Gruppe. Dies bedeutet, dass bei ihm in allen Fällen eine hohe Übereinstimmung besteht zwischen ihm und der von uns untersuchten ADHD-Gruppe.

 

Kritische Auseinandersetzung:

Natürlich haben wir uns in vielen Gesprächen und Diskussion mit Fachpersonen aus verschiedenen Fachbereichen über das Verfügbarmachen von sogenannten Neuroalgorhythmen auseinandergesetzt. Dabei scheinen und die folgenden Ansatzpunkte besonders wichtig zu sein:

  1. Mensch wird durch Maschine ersetzt! Diese Kritik fusst letztlich in der Gegenüberstellung von Mensch und Maschine. Die zunehmende Besorgnis, dass unser Leben zunehmend von Maschinen mitbestimmt wird, können wir gut nachvollziehen. Es entspricht aber ganz und gar nicht unserer klinischen Vorstellung. Im Gegenteil: Wir vertreten eine grosse Skepsis gegenüber allen Ansätzen, welche die Entscheidung Maschinen überlassen wollen. Unsere bisherige Erfahrung zeigt, dass Diagnosen immer klinisch, d.h. durch den Menschen entwickelt werden müssen, auch wenn die technische Unterstützung noch so gut ist. Diese ethische Grundhaltung, welche wir im Alltag mit voller Überzeugung vertreten, hat uns letztlich immer Nähe zu den Patienten ermöglicht.
  2. Die Neuroalgorhythmen können missbraucht werden! Da geraten wir tatsächlich in ein Dilemma, welches wir letztlich nicht aufzulösen vermögen. Die Indexe sind einfach zu verstehen, sie vermögen vermeintlich schnell Klarheit herbeizuführen. Wenn die Neuroalgorhythmen in falsche Hände geraten, kann die notwendige mehrdimensionale Auseinandersetzung, welche die Diagnostik erfordert, umgangen werden. Wir denken da nicht in erster Linie an medizinische Fachpersonen, sondern an Krankenkassen/Versicherungen und Administrationen, welche bestimmte Werte im negativen Sinn gegen die Patienten verwenden können.
  3. Neuroalgorhythmen sind derzeit noch nicht ausreichend überprüft! Auch diesen Vorwurf wollen wir nicht entkräften. Wir haben bei der Entwicklung der Algorhythmen die besten uns bekannten Methoden eingesetzt und darauf geachtet, möglichst stabile Algorhythmen zu erreichen. Wir haben auch keinen Aufwand gescheut, die Parameter immer wieder zu variieren, bis wir jene Lösung entwickelt hatten, welche dem Stand unseres Wissens und unserem Verantwortungsbewusstsein genügten. Der Index soll trotzdem erst dann öffentlich zugänglich sein, wenn sämtliche Zweifel ausgeräumt sind Bis dann wird er im kleinen Kreis ständig weiter entwickelt und weitergetestet. Dies ist für unsere Auffassung der Verbindung von Forschung und Klinik zentral: Forschung muss der Klinik genügen und nicht umgekehrt! Die rekursiven Prozesse spielen auch hier: Bei Unklarheit der Anwendung neuer Forschungsergebnisse in der Klinik wird die Erkenntnis unmittelbar mit den Forschern diskutiert. Diese sind dann dafür besorgt, dass die neuen Erkenntnisse in das Diagnosesystem einfliessen Unser System ist so angelegt, dass der Algorhythmus mit jeder Untersuchung besser wird. Die Grundstichprobe von insgesamt 500 gut diagnostizierten Betroffenen, erscheint uns vorerst auszureichen, um den Weg nun weiter zu gehen. Die hohen Sensitivitäts- und Spezifizitätswerte der ADHD-Algorhythmen sind in einer ausreichend grossen Teststichprobe berechnet worden und wiederspiegeln die klinische Realität. Dennoch ist die Testung des Algorhythmus in weiteren Untersuchungen nicht nur erwünscht, sondern notwendig.

Wie geht es weiter?

Weiterentwicklung des ADHD-Indexes: Wie bereits weiter oben angegeben haben, handelt es sich bei der Angabe des ADHD-Indexes um einen ersten Zugang. Er ermöglicht eine Aussage zur generellen Zugehörigkeit zur ADHD- Gruppe. Dieser Index muss nun getestet und verbessert werden. Dabei ist daran zu denken, dass wir derzeit nur Betroffene aus der Schweiz untersucht haben. Dies ist natürlich ungenügend. Das Angebot einer Forschergruppe von Harvard, Boston, den Index testen zu wollen, haben wir deshalb gerne angenommen. Auch andere Anfragen aus verschiedenen Ländern sind für uns von grossem Interesse, weil wir dadurch auch andere Kulturen besser studieren können. Ob dadurch der Index verbessert werden wird, ist jedoch noch unklar, vielleicht entsteht auch eine  Verwässerung.

Entwicklung von ADHD-Subtypen: Jeder aus dem klinischen Feld weiss, dass jede mentale Störung verschiedene Subtypen enthält.  Wir wissen deshalb auch, dass dies der ADHD-Index noch wenig behandlungsrelevant ist. Um eine verbesserte Einsicht zu haben in die möglichen Behandlungsaspekte, ist es bedeutsam, dass Subtypen entwickelt werden Mit dieser Aufgabe beschäftigen sich derzeit die Forscher der Gehirn- und Trauma-Stiftung. Die ersten Ergebnisse führen zu 4 behandlungsrelevanten Subtypen, wobei diese eher als Dimensionen von bestimmten Eigenschaften aufzufassen sind. Die Eigenschaften betreffen die Dimensionen Entwicklung (Entwicklungsverzögerung), Energetisierung von Kontrolle und Steuerung (Störung der Impulskontrolle), Arousal (erhöhter oder verminderter Arousal) sowie Emotionsregulation (Störung der emotionalen Auseinandersetzung). Das Ziel dieser Subtypisierung ist es, bestimmten Subtypen spezifische Behandlungen zuzuweisen. Dabei lassen sich in Bezug auf die Behandlung Massnahmen für den Alltag (Erziehung und Schulung, Alltagsstrategien) sowie medikamentöse und bestimmte therapeutische Massnahmen definieren. Bereits heute ist klar, dass die von Swissmedic definierte Regelung, wonach immer zuerst Methylphenidate zu administrieren seien, hochgradig problematisch ist.

Entwicklung von positiven und problematischen Entwicklungsverläufen: Im CH-ADHD-Projekt wurden alle Betroffenen und die gesunden Kontrollpersonen während zwei Jahren 5 rsp. 3. mal untersucht. Dadurch ist es uns möglich, Aussagen zu machen zu positiven und problematischen Entwicklungsverläufen. Dies ist sicher die grösste Herausforderung an unsere Forschungsabteilung. Es wäre u.E sehr sinnvoll möglichst früh problematische Entwicklungsverläufe zu kennen, dann könnte zu einem möglichst frühen Zeitpunkt zielgerichtet Behandelt werden.   Entwicklung von weiteren Kennwerten: Zusammen mit anderen Forschungsgruppen sollen zudem weitere Algorithmen von Störungsbildern berechnet werden. Dabei sind die Störungsbilder der Depression, der Schizophrenie, des Autismus und der Zwangs- und Angststörung naheliegend, denn von diesen bestehen in unserer erweiterten Forschungsgruppe bereits umfangreiche Datensätze.



[1] Wir plädieren schon lange für die Anwendung von standardisierten Untersuchungsmethoden, welche eine Vergleichbarkeit der Ergebnisse ermöglichen. Gerade in der Psychiatrie sind die Forscher enorm kreativ und verändern immer wieder Untersuchungsbedingungen, was dazu führt, dass die Vergleichbarkeit der Ergebnisse nicht gegeben ist.

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