Studie – news; Juli 2017

CH-ADHD-Proejkt: Wie können biologische Marker im diagnostischen Prozess eingesetzt werden?

Wenn Sie wegen körperlichen Beschwerden Ihren Arzt aufsuchen werden Ihnen Fragen zu den Symptomen gestellt, möglicherweise wird das Blut untersucht, die Leistung des betroffenen Organs wird überprüft und allenfalls werden zusätzliche Untersuchungen durchgeführt. Dies ermöglicht eine Diagnosestellung, welche auf verschiedenen Parametern unterschiedlicher Modalitäten basiert und somit somatische (empirisch objektivierbare Aspekte) und das Leiden der Patienten (mentale Aspekte) miteinander verbindet. Diese Verbindung verschiedener multimodaler Parameter gilt als Ansatzpunkt der evidenzbasierten Medizin. Bei psychischen Erkrankungen hingegen ist der Fokus gänzlich auf die Schilderungen des Patienten und deren Abgleich mit den Leitlinien des diagnostischen Manuals psychischer Störungen gerichtet. Ein traditioneller Abklärungsvorgang und die Diagnosestellung basiert somit auf der Schilderung der Symptome. Diese werden meist mittels Fragebogen und Interviews, dem Verhalten und Erleben des Patienten und allenfalls in Kombination mit Testleistungen (z.B. IQ, Aufmerksamkeitsuntersuchungen) erhoben. Während die evidenzbasierte medizinische Abklärungspraxis also mit verschiedenen chemischen und physiologischen Parametern biologische, weitgehend objektivierbare Hinweise mit dem Verhalten und subjektivem Erleben des Patienten in Verbindung setzt, werden biologische Parameter in der psychologischen Abklärungspraxis bisher selten integriert. Diese Lücke versucht der Einbezug von sogenannten Biomarkern in Kombination mit der traditionellen psychologischen Abklärungspraxis zu schliessen (Müller, Candrian, & Kropotov, 2011; Mueller, Candrian, Kropotov, Ponomarev, & Baschera, 2010; Wallitza, Grünblatt, Brem, Brandeis, & Drechsler, 2015).

Biomarker bezeichnen biologische, zeitlich weitgehend stabile Messgrössen, die in verschiedenen bisherigen Studien Zusammenhänge zwischen elektrophysiologischen Parametern und spezifischen psychiatrischen Erkrankungen aufzeigen konnten (Singh & Rose, 2015). In diesen Biomarkern zeigte sich in den vergangenen Jahren zunehmend eine vielversprechende Möglichkeit, mit einer multimodalen Kombination von Markern und den gängigen psychologischen diagnostischen Verfahren eine objektivere Basis zu bieten (Cheung et al., 2015; Lenartowicz & Loo, 2014).

Von Biomarkern zu Neuroalgorhythmen

Eine berechtigte Kritik am Biomarker-Ansatz ist durch die Vielzahl der möglichen Biomarker gegeben. Diese sind abhängig von der verwendeten Methode und dem zu untersuchenden Inhalt. Die bisherige Forschung zeigt auf, dass es den Biomarker für einzelne mentale Störungen gar nicht gibt. Dies hat verschiedene Ursachen: Einerseits umfasst ein Störungsbild, wie es heute definiert ist, oft verschiedene Subtypen (bei ADHS konnten 4 verschiedene Subtypen extrahiert werden). Die unterschiedlichen Subtypen sind häufig durch unterschiedliche Prozesse definiert. Es ist deshalb schon aufgrund dieser Überlegung nicht möglich, dass ein einziger Biomarker eine Störung zu definieren vermag. Andererseits liegen unterschiedliche Zugänge völlig verschiedener Biomarker frei: Biochemische Analysen führen zu völlig verschiedenen Ergebnissen als es neurophysiologische Methoden tun. Diese zwei Überlegungen führen zu einer grösseren Unsicherheit im Forschungsfeld. Die bisher noch wenig aussagekräftigen Ergebnisse der Biomarkerforschung und ihre Anwendung im klinischen Feld haben ihre Entsprechung in den genetischen Analysen. Trotz milliardenschweren Investitionen ist es bisher nicht gelungen, genetische Marker festzulegen, welche bestimmte mentale Krankheiten repräsentieren und sie im Einzelfall anzuwenden. Wir gehen davon aus, dass auch hier die Heterogenität der mentalen Störung eine genauere Spezifizierung eines oder mehrerer genetischer Marker verunmöglicht.

Es gibt namhafte Autoren (u.a. Allen Frances, 2013),  welche die diagnostischen Prozesse in der Psychiatrie, wie sie durch das amerikanische Modell des diagnostischen Manuals psychischer Störungen (DSM) oder durch das Modell der WHO (ICD) in Frage stellen. Die Entwicklung der verschiedenen Modelle führt zu einer immer grösseren und unüberschaubaren Komplexität der psychischen Störungen. Bereits beim Konzipieren des 2013 erschienenen neuen DSM 5-Manuals wurde ein Versuch unternommen, biologische und genetische Marker zu definieren. Dies ist aber aufgrund der bereits beschriebenen Verwirrung nicht gelungen, was zu einer Sistierung des Vorhabens geführt hat.

Viele verschiedene Forschergruppen finden signifikante Abweichungen in ihren Untersuchungen und nennen die Abweichungen dann Biomarker-Kandidaten. Die Suche nach sogenannten Biomarker-Kandidaten zur Bestimmung von mentalen Störungen ist zunehmend verwirrend, weil jede Forschergruppe auf der Suche nach potenziellen Biomarkern gewollt oder zufällig auf bestimmte signifikant abweichende Variablen stösst. Diese werden dann zu potentiellen Biomarker-Kandidaten gekürt. In den allermeisten Fällen halten solche Biomarker-Kandidaten bestenfalls einzelne spezifische Aspekte fest. Bei der Überprüfung der Biomarker-Kandidaten in grösseren Stichproben werden Unterschiede jedoch häufig nivelliert und scheiden aus dem Rennen wieder aus. Für die klinische Praxis sind solche Unterschiede nur dann bedeutsam, wenn sie in mehreren Studien unabhängig voneinander beobachtet werden können.

In neuerer Zeit haben sich alternative Vorgehensweisen herauskristallisiert, welche auf der Basis von grösseren Stichproben Sinn machen. Die Grundidee ist die folgende: Mittels einer zugelassenen Methodik der Neurophysiologie, also beispielsweise mittels der Erfassung von evozierten Potenzialen, werden grössere Stichproben von Betroffenen und Gesunden nach wissenschaftlichen Kriterien erhoben. Daraus resultieren dann eine Vielzahl von relevanten Variablen der biologischen Informationsverarbeitung, welche eine Funktion im Informationsverarbeitungsprozess haben. Die Daten der zu vergleichenden Gruppen werden dann in einem Klassifikationsprozess solange gegeneinander abgewogen, bis die bestmögliche Trennung der beiden Gruppen erfolgt ist. Das Ziel ist es, nicht einzelne Variablen zu finden, welche eine maximale Trennung der beiden Gruppen ermöglichen, sondern sogenannte Variablenkombinationen, welche als komplexe gemeinsame Funktion die möglichst gute Separation der beiden Gruppen aufzuzeigen vermag. Wie alle andern Vorgehensweisen hat auch diese Methode Vor- und Nachteile. Die Vorteile sind gewiss darin zu suchen, dass die Trennung mittels einem Set von Variablen, welche sowohl für sich als auch in der gemeinsamen Interaktion eine Trennung der Gruppen ermöglichen. Es ist evident, dass diese Variablen-Gruppe mehr Power hat als eine einzelne Variable. Eine grössere Anzahl von Nachteilen muss jedoch ebenfalls berücksichtigt werden: Die Werte sind abhängig von den Stichproben. Wenn die Stichproben nicht mit grösster Sorgfalt erhoben werden, schleichen sich Fehler ein, welche letztlich zu falschen Ergebnissen führen. Ebenfalls bedarf es einer grösseren Stichprobe, damit die Ergebnisse valid sind. Zusätzlich bedarf es einer umfangreichen Testung der Ergebnisse, die Anwendung mehrerer Klassifikationsmethoden, bis stabile und gesicherte Ergebnisse vorliegen. Letztlich wird ein sogenannter Klassifikationsalgorithmus entwickelt, dessen Sensitivität und Spezifizität zur Erfassung der Krankheit genau angegeben werden kann.

Im ADHD-Projekt wurde sehr genau auf die sogenannten Ein- und Ausschlusskriterien geachtet, gleichzeitig mussten die DSM-5 Kriterien erfüllt sein sowie von einem Facharzt eine entsprechende Diagnose vorliegen. Als Ausschlusskriterien galten andere neurologische Krankheiten wie Epilepsie. Für die Kontrollgruppe der gesunden Versuchspersonen mussten ebenfalls ganz bestimmte Kriterien erfüllt sein (keine oder minimale Aufmerksamkeitsschwierigkeiten, keine mentalen Störungen, keine Klinikaufenthalte, keine neurologischen Krankheiten wie Epilepsie). Die Stichprobengrösse ist mit 500 Personen mit ADHD sowie 250 gesunden Kontrollpersonen sicher ausreichend (70 - 100 ist die absolute Untergrenze). Die wiederholte Untersuchung der ADHD-Population (5 Folgeuntersuchungen) und der Kontrollgruppe (3 Folgeuntersuchungen) ermöglicht zudem die Diagnose immer wieder zu überprüfen. Die Anwendung der Klassifikatoren wurde in einem 3er-Team von Sachverständigen vorgenommen. Letztlich wurden die Daten mittels 160 Klassifikationsmethoden getestet. Dabei zeigte es sich, dass viele Methoden zwar sensitive Ergebnisse hervorgebracht, deren Spezifizität allerdings gering war. Die erreichten Klassifikationen zeigen nun Werte von je 80% Sensitivität und Spezifizität. Da es sich um lernende Systeme handelt, kann davon ausgegangen werden, dass die sogenannten Neuroalgorhythmen im Laufe der Zeit mit zunehmender Prüfung noch deutlich präsziser werden.

Die Anwendung im Einzelfall

Wir haben in allen unseren Ausführungen immer vertreten, dass Neuroalgorhythmen als Mosaiksteine im diagnostischen Prozess zu betrachten sind. Weshalb sind sie denn überhaupt wichtig: Wir gehen davon aus, dass menschliches Handeln letztlich das Ergebnis ist von sozialen und kommunikativen Interaktions- und Adaptationsprozessen in einem Lebensfeld, welches eine Vergangenheit und eine Zukunft hat. Die Art und Weise von Kognition, Fühlen und Verhalten des einzelnen Menschen steht in einem Interaktionsprozess mit den neurobiologischen Voraussetzungen. Die neurobiologische und genetische Konstellation definiert Handeln, Fühlen und Denken und wird durch diese in einem rekursiven Prozess mit definiert. Das Verstehen der biologischen Daten des Patienten ermöglicht Einsichten in die verschiedenen Hirnfunktionen.

Auf dieser auf biologischen Daten des Patienten basierenden (evidenzbasierten) Grundlage soll es also das Ziel sein, die Treffsicherheit von Diagnosen zu verbessern und damit eine erfolgsversprechende Behandlung zu ermöglichen. Zudem soll die biologische Grundlage dem Patienten aufzeigen, dass die Krankheit als normabweichende Informationsverarbeitung interpretierbar ist, was häufig mit einem besseren Krankheitsverständnis und einem adäquateren Umgang mit der Krankheit einhergeht.

Definition eines ADHD – Algorhythmus (ADHD-Index)

Die Forschergruppe der Gehirn- und Trauma Stiftung hat auf der Grundlage der Daten des ADHD-Projektes Klassifikatoren erarbeitet, welche mehrdimensional die Gruppe der ADHD-Betroffenen von der Gruppe der Gesunden bestmöglich zu trennen vermögen. Als die stabilste Methode entpuppte sich die regularisierte lineare Regression. Dadurch konnte eine verhältnismässig hohe Sensitivität und Stabilität (je ca. 80%) erarbeitet werden. Die Daten von neuen Patienten können nun mit diesen Neuroalgorhythmen verglichen werden, sofern die gleichen Untersuchungsmethoden angewendet wurden.[1] Dies führt dann zu Aussagen einer unterschiedlichen Übereinstimmung des neuen Patienten mit der untersuchten Patientengruppe. Die Übereinstimmungsgrade gehen von keiner Übereinstimmung (unter 50%), leichten Übereinstimmung (50-65%), mittleren Übereinstimmung (65-80%) sowie einer grossen Übereinstimmung (über 80%).

Ist es sinnvoll, dass Wahrscheinlichkeiten zu einer bestimmten Patientengruppe ausgegeben werden?

Viele Patienten, welche wir untersuchen, wollen von uns wissen, ob sie eine mentale Störung haben oder nicht. Es entspricht nicht unserem Denken, jemandem eine Diagnose zuzuweisen oder nicht. Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität sind Prozesse, welche bei jedem Menschen bis zu einem bestimmten Grad auftreten. Jeder von uns ist also in bestimmten Situationen oder in bestimmten Phasen seines Lebens unaufmerksam und unruhig. Die Frage, inwieweit es sich dabei um eine Pathologie handelt oder nicht, wurde bereits an anderen Orten eingehend diskutiert. Wir gehen davon aus, dass die Angabe einer Wahrscheinlichkeit zur generellen Übereinstimmung ein guter Raster ist, um im diagnostischen Prozess weiter zu suchen. Die vielen Gespräche mit den Patienten diesen Frühling haben uns in dieser Auffassung bestärkt.

Erste Untersuchungen

Der ADHD-Index wurde diesen Frühling bereits an vielen Patienten mit grosser Vorsicht angewendet. Wir waren bei weitem nicht sicher, ob die Methodik der Differenziertheit des Alltags standhält. Aufgrund der ersten Ergebnisse im klinischen Feld an ca. 100 Patienten ergibt sich ein positives Fazit. In den allermeisten Fällen (über 90%) Stimmen die Ergebnisse mit den Schilderungen der neuen Patienten überein. In einigen Fällen waren wir erstaunt ob der errechneten Werte. Vertiefte anschliessende Analysen liessen uns dann im Einzelfall über die Grundkonstellation nachdenken, was wiederum zu einer positiven Auseinandersetzung führte. Dies ist zum jetzigen Zeitpunkt notwendig, denn solange keine wissenschaftlichen Untersuchungen zum Thema erfolgt sind, muss der Index mit grosser Vorsicht angewendet werden.

Erste Gruppenuntersuchungen:

Anhand von 30 einheitlich diagnostizierten Patienten mit der Hauptdiagnose ADHD wurde der ADHD-Index erstmals kritisch hinterfragt. Die vom Facharzt unabhängig erstellten Diagnosen wurden durch den ADHD-Index zu 100% bestätigt. Dabei zeigten entsprechend unserer obigen Aufteilung

15 Patienten eine leichte Übereinstimmung (Wahrscheinlichkeit zwischen 50 und 65%)

11 Patienten eine mittlere Übereinstimmung (Wahrscheinlichkeit zwischen 65-80%)

4 Patienten eine hohe Übereinstimmung (Wahrscheinlichkeit zwischen 80-100%).

 

Erste Reliabilitätsuntersuchung am Einzelfall

Damit ein Index eine gute Aussagekraft hat, muss er in sich stabil sein, das heisst über die Zeit eine möglichst gute Entsprechung aufweisen. Dies haben wir anhand eines Einzelfalles getan. Bei diesem Patienten wurde durch den Facharzt ADHD diagnostiziert. Er wurde im Rahmen unserer ADHD Studie 5 Mal in den Räumen des betreffenden Psychiaters untersucht.

Der Index lieferte folgende Werte:

Proband xy
Datum

04.07.2014

20.03.2015

11.09.2005

01.04.2016

16.09.2016

Untersuchungsmonat in Abhängigkeit zum Beginn (U00)

U00

U06

U12

U18

U24

ADHD Index% Wahrscheinlichkeit

91

84

90

81

92

Der Index liefert also Werte zwischen 81 und 92% Wahrscheinlichkeit für die Zugehörigkeit dieses Patienten zur ADHD-Gruppe. Dies bedeutet, dass bei ihm in allen Fällen eine hohe Übereinstimmung besteht zwischen ihm und der von uns untersuchten ADHD-Gruppe.

 

Kritische Auseinandersetzung:

Natürlich haben wir uns in vielen Gesprächen und Diskussion mit Fachpersonen aus verschiedenen Fachbereichen über das Verfügbarmachen von sogenannten Neuroalgorhythmen auseinandergesetzt. Dabei scheinen und die folgenden Ansatzpunkte besonders wichtig zu sein:

  1. Mensch wird durch Maschine ersetzt! Diese Kritik fusst letztlich in der Gegenüberstellung von Mensch und Maschine. Die zunehmende Besorgnis, dass unser Leben zunehmend von Maschinen mitbestimmt wird, können wir gut nachvollziehen. Es entspricht aber ganz und gar nicht unserer klinischen Vorstellung. Im Gegenteil: Wir vertreten eine grosse Skepsis gegenüber allen Ansätzen, welche die Entscheidung Maschinen überlassen wollen. Unsere bisherige Erfahrung zeigt, dass Diagnosen immer klinisch, d.h. durch den Menschen entwickelt werden müssen, auch wenn die technische Unterstützung noch so gut ist. Diese ethische Grundhaltung, welche wir im Alltag mit voller Überzeugung vertreten, hat uns letztlich immer Nähe zu den Patienten ermöglicht.
  2. Die Neuroalgorhythmen können missbraucht werden! Da geraten wir tatsächlich in ein Dilemma, welches wir letztlich nicht aufzulösen vermögen. Die Indexe sind einfach zu verstehen, sie vermögen vermeintlich schnell Klarheit herbeizuführen. Wenn die Neuroalgorhythmen in falsche Hände geraten, kann die notwendige mehrdimensionale Auseinandersetzung, welche die Diagnostik erfordert, umgangen werden. Wir denken da nicht in erster Linie an medizinische Fachpersonen, sondern an Krankenkassen/Versicherungen und Administrationen, welche bestimmte Werte im negativen Sinn gegen die Patienten verwenden können.
  3. Neuroalgorhythmen sind derzeit noch nicht ausreichend überprüft! Auch diesen Vorwurf wollen wir nicht entkräften. Wir haben bei der Entwicklung der Algorhythmen die besten uns bekannten Methoden eingesetzt und darauf geachtet, möglichst stabile Algorhythmen zu erreichen. Wir haben auch keinen Aufwand gescheut, die Parameter immer wieder zu variieren, bis wir jene Lösung entwickelt hatten, welche dem Stand unseres Wissens und unserem Verantwortungsbewusstsein genügten. Der Index soll trotzdem erst dann öffentlich zugänglich sein, wenn sämtliche Zweifel ausgeräumt sind Bis dann wird er im kleinen Kreis ständig weiter entwickelt und weitergetestet. Dies ist für unsere Auffassung der Verbindung von Forschung und Klinik zentral: Forschung muss der Klinik genügen und nicht umgekehrt! Die rekursiven Prozesse spielen auch hier: Bei Unklarheit der Anwendung neuer Forschungsergebnisse in der Klinik wird die Erkenntnis unmittelbar mit den Forschern diskutiert. Diese sind dann dafür besorgt, dass die neuen Erkenntnisse in das Diagnosesystem einfliessen Unser System ist so angelegt, dass der Algorhythmus mit jeder Untersuchung besser wird. Die Grundstichprobe von insgesamt 500 gut diagnostizierten Betroffenen, erscheint uns vorerst auszureichen, um den Weg nun weiter zu gehen. Die hohen Sensitivitäts- und Spezifizitätswerte der ADHD-Algorhythmen sind in einer ausreichend grossen Teststichprobe berechnet worden und wiederspiegeln die klinische Realität. Dennoch ist die Testung des Algorhythmus in weiteren Untersuchungen nicht nur erwünscht, sondern notwendig.

Wie geht es weiter?

Weiterentwicklung des ADHD-Indexes: Wie bereits weiter oben angegeben haben, handelt es sich bei der Angabe des ADHD-Indexes um einen ersten Zugang. Er ermöglicht eine Aussage zur generellen Zugehörigkeit zur ADHD- Gruppe. Dieser Index muss nun getestet und verbessert werden. Dabei ist daran zu denken, dass wir derzeit nur Betroffene aus der Schweiz untersucht haben. Dies ist natürlich ungenügend. Das Angebot einer Forschergruppe von Harvard, Boston, den Index testen zu wollen, haben wir deshalb gerne angenommen. Auch andere Anfragen aus verschiedenen Ländern sind für uns von grossem Interesse, weil wir dadurch auch andere Kulturen besser studieren können. Ob dadurch der Index verbessert werden wird, ist jedoch noch unklar, vielleicht entsteht auch eine  Verwässerung.

Entwicklung von ADHD-Subtypen: Jeder aus dem klinischen Feld weiss, dass jede mentale Störung verschiedene Subtypen enthält.  Wir wissen deshalb auch, dass dies der ADHD-Index noch wenig behandlungsrelevant ist. Um eine verbesserte Einsicht zu haben in die möglichen Behandlungsaspekte, ist es bedeutsam, dass Subtypen entwickelt werden Mit dieser Aufgabe beschäftigen sich derzeit die Forscher der Gehirn- und Trauma-Stiftung. Die ersten Ergebnisse führen zu 4 behandlungsrelevanten Subtypen, wobei diese eher als Dimensionen von bestimmten Eigenschaften aufzufassen sind. Die Eigenschaften betreffen die Dimensionen Entwicklung (Entwicklungsverzögerung), Energetisierung von Kontrolle und Steuerung (Störung der Impulskontrolle), Arousal (erhöhter oder verminderter Arousal) sowie Emotionsregulation (Störung der emotionalen Auseinandersetzung). Das Ziel dieser Subtypisierung ist es, bestimmten Subtypen spezifische Behandlungen zuzuweisen. Dabei lassen sich in Bezug auf die Behandlung Massnahmen für den Alltag (Erziehung und Schulung, Alltagsstrategien) sowie medikamentöse und bestimmte therapeutische Massnahmen definieren. Bereits heute ist klar, dass die von Swissmedic definierte Regelung, wonach immer zuerst Methylphenidate zu administrieren seien, hochgradig problematisch ist.

Entwicklung von positiven und problematischen Entwicklungsverläufen: Im CH-ADHD-Projekt wurden alle Betroffenen und die gesunden Kontrollpersonen während zwei Jahren 5 rsp. 3. mal untersucht. Dadurch ist es uns möglich, Aussagen zu machen zu positiven und problematischen Entwicklungsverläufen. Dies ist sicher die grösste Herausforderung an unsere Forschungsabteilung. Es wäre u.E sehr sinnvoll möglichst früh problematische Entwicklungsverläufe zu kennen, dann könnte zu einem möglichst frühen Zeitpunkt zielgerichtet Behandelt werden.   Entwicklung von weiteren Kennwerten: Zusammen mit anderen Forschungsgruppen sollen zudem weitere Algorithmen von Störungsbildern berechnet werden. Dabei sind die Störungsbilder der Depression, der Schizophrenie, des Autismus und der Zwangs- und Angststörung naheliegend, denn von diesen bestehen in unserer erweiterten Forschungsgruppe bereits umfangreiche Datensätze.



[1] Wir plädieren schon lange für die Anwendung von standardisierten Untersuchungsmethoden, welche eine Vergleichbarkeit der Ergebnisse ermöglichen. Gerade in der Psychiatrie sind die Forscher enorm kreativ und verändern immer wieder Untersuchungsbedingungen, was dazu führt, dass die Vergleichbarkeit der Ergebnisse nicht gegeben ist.

Leave a Reply

Your email address will not be published.

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>